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武汉大学生命科学学院蓝柯教授、白磊副教授团队近日在国际学术期刊 Autophagy 发表研究论文，揭示宿主肌动蛋白结合因子 PFN1 通过 SQSTM1/p62 介导的选择性自噬通路，靶向降解卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）解旋酶 ORF44，进而抑制病毒裂解复制的分子机制。该研究发现了 PFN1 全新的抗病毒功能，为疱疹病毒感染的干预策略提供了新的理论依据。
KSHV 是一种重要的致瘤性疱疹病毒，与卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多中心卡斯特曼病等多种恶性肿瘤密切相关。病毒编码的解旋酶 ORF44 是 KSHV 基因组复制的核心功能蛋白，在病毒裂解复制过程中发挥不可替代的作用，但其与宿主蛋白的互作调控机制尚未完全阐明。
该研究通过蛋白互作筛选鉴定出宿主 PFN1 为 ORF44 的相互作用蛋白。功能实验表明，PFN1 过表达可显著降低 ORF44 蛋白水平，并抑制细胞内及上清中 KSHV 基因组拷贝数；反之，PFN1 敲低则导致 ORF44 蛋白积累及病毒复制水平升高。在 ORF44 缺失的病毒株中，PFN1 对病毒复制的调控作用消失，证实 PFN1 的抗病毒效应依赖于对 ORF44 的靶向作用。
机制研究显示，PFN1 通过自噬 - 溶酶体途径介导 ORF44 降解，而非影响其转录水平。自噬抑制剂可阻断 PFN1 介导的 ORF44 降解，而蛋白酶体抑制剂无此效应。进一步研究发现，自噬货物受体 SQSTM1/p62 参与了这一过程：SQSTM1 可与 ORF44 相互作用，敲低 SQSTM1 可削弱 PFN1 对 ORF44 的降解效应及抗病毒功能。
值得注意的是，SQSTM1 对复合物的识别并非通过 ORF44 的泛素化，而是通过 PFN1 的泛素化修饰实现。PFN1 与 ORF44 结合后，其自身多聚泛素化水平显著升高，泛素化的 PFN1 被 SQSTM1 的 UBA 结构域识别，进而将 ORF44-PFN1 复合物靶向自噬溶酶体降解。研究进一步鉴定出 E3 泛素连接酶 TRIM37 负责介导 PFN1 第 116 位赖氨酸的多聚泛素化，该位点突变后，PFN1 无法被 SQSTM1 识别，亦丧失介导 ORF44 降解及抑制病毒复制的能力。
该研究首次报道了 PFN1 的抗病毒生物学功能，阐明了 TRIM37-PFN1-SQSTM1 选择性自噬轴在抗 KSHV 感染中的调控作用，拓展了宿主选择性自噬抵御疱疹病毒感染的分子机制认知。鉴于 PFN1 可与 EB 病毒、人巨细胞病毒等多种疱疹病毒的解旋酶发生相互作用，该机制可能具有广谱抗病毒潜力，为靶向解旋酶降解的抗病毒策略开发提供了新的思路。
实验支持：
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